Анотація
Агоністи рецепторів ГПП-1 спочатку були розроблені для лікування цукрового діабету 2-го типу і мали трансформаційний ефект на його терапію. Вони є високоефективними для контролю глікемії, мають додаткову перевагу у вигляді зниження маси тіла та низького ризику розвитку гіпоглікемії. Агоністи рецепторів ГПП-1 знижують ризик серйозних серцево-судинних подій (наприклад, нефатального інфаркту міокарда, інсульту та серцево-судинної смерті), а також ризик госпіталізації або лікування в лікарні з приводу серцевої недостатності. Ці препарати зменшують альбумінурію та сповільнюють зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації з часом, тим самим затримуючи або запобігаючи нирковій недостатності. Крім того, агоністи рецепторів ГПП-1 (наприклад, ліраглутид і семаглутид) та подвійний глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП) і коагоніст рецепторів ГПП-1 тирзепатид були затверджені для лікування ожиріння, а клінічні випробування підтвердили їх користь для різних станів, пов’язаних з ожирінням: профілактика цукрового діабету 2-го типу; ризику серйозних серцево-судинних подій; серцевої недостатності, особливо із збереженою фракцією викиду; регресу стеатозу та профілактики фіброзу при стеатозній хворобі печінки; а також симптоматичного поліпшення при обструктивному апное сну та остеоартриті колінного суглоба. Поточні розробки включають дослідження нових показань (наприклад, нейродегенеративних захворювань та розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин) з переконливими доказами ефективності, а також розробку низькомолекулярних агоністів рецепторів ГПП-1 для перорального лікування.
Посилання
1. Bell GI, Sanchez-Pescador R, Laybourn PJ, Najarian RC.Exon duplication and divergence in the human preproglucagongene. Nature 1983; 304: 368–71.
2. Holst JJ, Ørskov C, Nielsen OV, Schwartz TW. Truncated glucagon-like peptide I, an insulin-releasing hormone from the distal gut.FEBS Lett 1987; 211: 169–74.
3. Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagon-likepeptide I (7–37) co-encoded in the glucagon gene is a potentstimulator of insulin release in the perfused rat pancreas.J Clin Invest 1987; 79: 616–19.
4. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-likepeptide-1 [7–36]: a physiological incretin in man. Lancet 1987;2: 1300–04.
5. Nauck MA, Abd El Aziz M, Quast DR. Meta-analysis of head-to-head clinical trials comparing incretin-based glucose-loweringmedications and basal insulin: an update including recentlydeveloped glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and theglucose-dependent insulinotropic polypeptide/GLP-1 receptorco-agonist tirzepatide. Diabetes Obes Metab 2023; 25: 1361–71.
6. Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD, Tschöp MH.The new biology and pharmacology of glucagon. Physiol Rev 2017;97: 721–66.
7. Scheen AJ, Lefèbvre PJ. Glucagon, from past to present: a centuryof intensive research and controversies. Lancet Diabetes Endocrinol2023; 11: 129–38.
8. Sánchez-Garrido MA, Brandt SJ, Clemmensen C, Müller TD,DiMarchi RD, Tschöp MH. GLP-1/glucagon receptor co-agonismfor treatment of obesity. Diabetologia 2017; 60: 1851–61.
9. Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretinsmaximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans.Sci Transl Med 2013; 5: 209ra151.
10. Zhang Q, Delessa CT, Augustin R, et al. The glucose-dependentinsulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and foodintake via CNS–GIPR signaling. Cell Metab 2021; 33: 833–844.
11. Liskiewicz A, Khalil A, Liskiewicz D, et al. Glucose-dependentinsulinotropic polypeptide regulates body weight and food intakevia GABAergic neurons in mice. Nat Metab 2023; 5: 2075–85.
12. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. A rationally designed monomericpeptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med2015; 21: 27–36.
13. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIPand GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetesmellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab2018; 18: 3–14.
14. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al, and the SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 503–15.
15. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al, and the SURMOUNT-5 Trial Investigators. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N Engl J Med 2025; 393: 26–36.
16. Lee MMY, Sattar N, Pop-Busui R, et al, and the SOUL Trial Investigators. Cardiovascular and kidney outcomes and mortality with long-acting injectable and oral glucagon-like peptide 1 receptor agonists in individuals with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Diabetes Care 2025; 48: 846–59.
17. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al, and the ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247–57.
18. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al, and the LEADER Steering Committee, and the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.
19. Marso SP, Holst AG, Vilsbøll T. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 891–92.
20. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al, and the EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228–39.
21. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al, and the Harmony Outcomes Committees and Investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519–29.
22. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al, and the REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–30.
23. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al, and the PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381: 841–51.
24. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al, and the AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 896–907.
25. Ruff CT, Baron M, Im K, O’Donoghue ML, Fiedorek FT, Sabatine MS. Subcutaneous infusion of exenatide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a non-inferiority randomized controlled trial. Nat Med 2022; 28: 89–95.
26. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al, and the FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2024; 391: 109–21.
27. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in high-risk type 2 diabetes. N Engl J Med 2025; 392: 2001–12.
28. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al, and the SELECT Trial Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023; 389: 2221–32.
29. Becker RH, Stechl J, Msihid J, Kapitza C. Lixisenatide resensitizes the insulin-secretory response to intravenous glucose challenge in people with type 2 diabetes—a study in both people with type 2 diabetes and healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2014;
16: 793–800.
30. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–62.
31. Badve SV, Bilal A, Lee MMY, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2025; 13: 15–28.
32. Sattar N, McGuire DK, Pavo I, et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med 2022; 28: 591–98.
33. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Cardiovascular outcomes with tirzepatide versus dulaglutide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2025; 393: 2409–20.
34. Bonaca MP, Catarig AM, Houlind K, et al, and the STRIDE Trial Investigators. Semaglutide and walking capacity in people with symptomatic peripheral artery disease and type 2 diabetes (STRIDE): a phase 3b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2025; 405: 1580–93.
35. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2016; 24: 15–30.
36. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Abd El Aziz M, Drucker DJ. Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Circulation 2017; 136: 849–70. Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol 2023; 20: 463–74.
37. Buse JB, Bain SC, Mann JFE, et al, and the LEADER Trial Investigators. Cardiovascular risk reduction with liraglutide: an exploratory mediation analysis of the LEADER trial. Diabetes Care 2020; 43: 1546–52.
38. Konig M, Riddle MC, Colhoun HM, et al. Exploring potential mediators of the cardiovascular benefit of dulaglutide in type 2 diabetes patients in REWIND. Cardiovasc Diabetol 2021; 20: 194.
39. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes—state-of-the-art. Mol Metab 2021; 46: 101102.
40. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al, and the LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 839–48.
41. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–17.
42. Tuttle KR, Rayner B, Lakshmanan MC, et al. Clinical outcomes by albuminuria status with dulaglutide versus insulin glargine in participants with diabetes and CKD: AWARD-7 exploratory analysis. Kidney360 2020; 2: 254–62.
43. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al, and the REWIND Investigators. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo- controlled trial. Lancet 2019; 394: 131–38.
44. Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, et al. Effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonists semaglutide and liraglutide on kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circulation 2022; 145: 575–85.
TЦя робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.